Resident Evil Revelations 2 ermöglicht ein Wiedersehen mit der unter Fans der Serie beliebten Claire Redfield, die dachte, den Fluch von Raccoon City losgeworden zu sein und mittlerweile für die Anti-Bioterrorismus-Organisation Terra Save arbeitet. Auf einer Firmenparty trifft sie auf Moira Burton, Tochter der Resident Evil-Legende Barry Burton. Alles läuft prima, bis plötzlich vermummte und bewaffnete Unbekannte die Feierlichkeiten stürmen. Claire und Moira werden ausgeknockt und erwachen einige Stunden später in einem düsteren, verlassenen Gefängnis. Es gibt nur einen Weg, herauszufinden, wieso sie hier sind und wer ihnen das angetan hat – gemeinsam. Sie treffen auf die furchteinflößenden neuen „Befallenen“, denen sie nur mit sorgsamer Einteilung der Waffen und Munitionsvorräte Herr werden können. Werden es Claire und Moira schaffen zu überleben und herausfinden, wie sie an diesen höllischen Ort gelangt sind? Wem werden sie noch begegnen?