Die Handlung des Spiels weist Parallelen zu H. G. Wells Roman Die Insel des Dr. Moreau auf, der die Furcht des Menschen vor der Macht der Naturwissenschaften zum Ausdruck bringt.
Als Spieler steuert man die Hauptfigur des Spiels, Jack Carver, ehemaliger Elite-Soldat der US Marines, der sich zur Ruhe gesetzt hat und sein Geld nun mit Bootsfahrten in Mikronesien (Südpazifik) verdient. Er soll die Journalistin Valerie Constantine zu einer nicht auf Karten verzeichneten Inselgruppe bringen, da Valerie dort angeblich Bilder von japanischen Ruinen aus dem Zweiten Weltkrieg machen will. Bei der Rückfahrt von der Insel wird Carvers Boot jedoch (mit einer Panzerfaust) beschossen und versenkt. Unter Beschuss von unbekannten Söldnern wird er in eine Höhle gespült. Ab diesem Zeitpunkt hat man als Spieler die Kontrolle über die Figur. Im ersten Level findet man ein Funkgerät, über das sich die mysteriöse Figur Harlan Doyle meldet. Er informiert den Spieler über seine Lage und hilft mit nützlichen Hinweisen.