Das Spiel verfügt über vier Handlungsstränge, die sich immer wieder überschneiden und erst zusammen eine vollkommene und nachvollziehbare Story bilden.

• FOS Agent Leon S. Kennedy (Hauptcharakter aus Resident Evil 2 und Resident Evil 4) wird vom neuen CharakterHelena Harper unterstützt (Schwerpunkt Horror).
• BSAA-Alpha Leader Chris Redfield (Hauptcharakter aus Resident Evil und Resident Evil 5) erhält Hilfe von KameradPiers Nivans (Schwerpunkt Action).
• Söldner Jake Muller (Sohn von Albert Wesker) muss mit Sherry Birkin (Bekannt aus Resident Evil 2, Tochter von William Birkin) zusammenarbeiten (Schwerpunkt Innovation).
• Erst nachdem man die ersten drei Szenarien durchgespielt hat, erhält der Spieler Zugriff auf das Szenario mit Ada Wong, welche über keinen Partner verfügt, aber in der Story die letzten, offenen Fragen der vorherigen Szenarien beantwortet (Schwerpunkt Rätsel). Ein Partner wurde nach einem Update hinzugefügt.

Empfohlene Systemvoraussetzungen:
Betriebssystem: Windows XP/Vista / 7 / 8
Prozessor: Intel® CoreTM 2 Quad 2.7 Ghz or better, AMD PhenomTM II X4 3 Ghz or better
Arbeitsspeicher: 4 GByte
Grafikkarte: NVIDIA® GeForce® GTX 560 or better
Festplatte: 16 GByte
Internetverbindung: 256 kbps oder schneller