Claire Redfield ist noch immer auf der Suche nach ihrem verschollenen Bruder Chris. Als sie in Frankreich in den Laboratorien von Umbrella entführt wird, findet sie sich auf der kleinen Insel Rockford Island wieder, die von Umbrella als Forschungseinrichtung genutzt wird. Schon bald nach ihrer Ankunft wird sie bewusstlos geschlagen. Als sie in einer Gefängniszelle aufwacht, wird sie von Juan Raval, Sicherheitswache auf Rockford Island befreit. Er klärt sie darüber auf, dass auf der Insel der T-Virus ausgebrochen ist. Bei ihrem Versuch, von der Insel zu fliehen, trifft Claire auf Steve Burnside, einen jungen Mann, der ebenfalls auf der Insel gefangen ist. Zeitgleich macht sie Bekanntschaft mit Alfred Ashford, der, zusammen mit seiner Zwillingsschwester Alexia Ashford, die Insel zu beherrschen scheint und versucht, sie zu töten.